Թորշիրզադ, Նաջմեհ

Քիմիա

Աշխատությունը նվիրված է քինազոլինային հետերոցիկլային համակարգի համապատասխան տեղակալված ածանցյալների սինթեզի, կառուցվածքային առանձնահատկությունների և կենսաբանական հատկությունների ուսումնասիրությանը։ Հիմնական ուշադրությունը կենտրոնացված է նոր օրգանական միացությունների ստացման նպատակային եղանակների մշակման, սինթեզի պայմանների օպտիմալացման, ստացված նյութերի կառուցվածքի հաստատման և դրանց կենսաբանական ակտիվության գնահատման վրա։ Հետազոտությունը գտնվում է օրգանական, հետերոցիկլային և կենսաօրգանական քիմիայի սահմանագծում, քանի որ քիմիական կառուցվածքի ձևավորումը դիտարկվում է դրա հնարավոր կենսաբանական ազդեցությունների հետ անմիջական կապի մեջ։ Քինազոլինային համակարգը ներկայացնում է ազոտ պարունակող հետերոցիկլային կառուցվածք, որի տարբեր ածանցյալների հատկությունները կարող են զգալիորեն փոփոխվել օղակային համակարգում և դրա հարակից հատվածներում տեղակալիչների բնույթից, դիրքից, էլեկտրոնային ազդեցությունից և տարածական կառուցվածքից կախված։ Այդ պատճառով աշխատանքի կարևոր խնդիրներից է կառուցվածք–հատկություն և կառուցվածք–կենսաբանական ակտիվություն փոխհարաբերությունների բացահայտումը։ Հետազոտության սկզբնական փուլում կարող են դիտարկվել նպատակային միացությունների ստացման համար անհրաժեշտ ելանյութերի ընտրությունը և համապատասխան սինթետիկ սխեմաների մշակումը։ Հետերոցիկլային միացությունների սինթեզը հաճախ պահանջում է բազմափուլ փոխարկումներ, որոնց ընթացքում անհրաժեշտ է վերահսկել ռեակցիաների ընտրողականությունը և կողմնակի գործընթացների առաջացումը։ Ելանյութերի կառուցվածքը, ֆունկցիոնալ խմբերի փոխադարձ ազդեցությունը և ռեակցիոն կենտրոնների ակտիվությունը պայմանավորում են հնարավոր փոխարկումների ուղղությունը։ Այդ պատճառով յուրաքանչյուր սինթետիկ փուլ դիտարկվում է ոչ միայն որպես նպատակային նյութի ստացման միջոց, այլև որպես համապատասխան քիմիական օրինաչափությունների ուսումնասիրության հնարավորություն։ Առանձին ուշադրություն է հատկացվում հետերոցիկլային օղակի ձևավորման մեխանիզմներին։ Ցիկլացման գործընթացների արդյունավետությունը կարող է կախված լինել ելանյութերի կառուցվածքից, լուծիչից, ջերմաստիճանից, կատալիտիկ համակարգից և այլ ռեակցիոն պայմաններից։ Փոխազդեցության ընթացքի ուսումնասիրությունը հնարավորություն է տալիս պարզել միջանկյալ նյութերի հնարավոր առաջացումը և որոշել այն գործոնները, որոնք նպաստում են նպատակային ցիկլային կառուցվածքի ձևավորմանը։ Սինթեզի պայմանների փոփոխությունը կարող է անդրադառնալ ինչպես ռեակցիայի արագության, այնպես էլ վերջնական արդյունքի և արտադրանքի մաքրության վրա։ Կարևոր ուղղություն է ռեակցիաների ընտրողականության ուսումնասիրությունը։ Բազմաֆունկցիոնալ ելանյութերի դեպքում հնարավոր է միաժամանակ մի քանի ռեակցիոն կենտրոնների մասնակցություն, ինչի հետևանքով կարող են առաջանալ տարբեր կառուցվածք ունեցող արտադրանքներ։ Նպատակային սինթեզի արդյունավետ կազմակերպումը պահանջում է այնպիսի պայմանների ընտրություն, որոնցում առավել հավանական է անհրաժեշտ կառուցվածքի ձևավորումը։ Ռեակցիայի ընթացքի և ստացված նյութերի մանրամասն ուսումնասիրությունը կարող է հնարավորություն տալ բացահայտել կողմնակի փոխարկումների պատճառները և առաջարկել դրանց սահմանափակման ուղիներ։ Առանձին տեղ է զբաղեցնում տեղակալիչների ազդեցության ուսումնասիրությունը։ Մեթիլային և այլ ֆունկցիոնալ խմբերի ներմուծումը կարող է փոփոխել հետերոցիկլային համակարգի էլեկտրոնային խտության բաշխումը, տարածական կառուցվածքը, լիպոֆիլությունը և տարբեր միջավայրերում լուծելիությունը։ Նույն հիմնական կառուցվածքն ունեցող միացությունները կարող են զգալիորեն տարբերվել իրենց ֆիզիկաքիմիական և կենսաբանական հատկություններով՝ նույնիսկ մեկ տեղակալիչի փոփոխության դեպքում։ Այս հանգամանքը կարևոր է ածանցյալների շարքի համակարգված սինթեզի և համեմատական ուսումնասիրության համար։ Հետազոտության մեջ կարևորվում է ստացված նյութերի նույնականացումը և կառուցվածքի հաստատումը։ Սինթեզի հաջող ավարտը հնարավոր չէ հիմնավորել միայն արտադրանքի արտաքին տեսքով կամ ելքով։ Անհրաժեշտ է հաստատել մոլեկուլային կառուցվածքը համապատասխան ֆիզիկաքիմիական և սպեկտրադիտական մեթոդներով։ Միջուկային մագնիսական ռեզոնանսի սպեկտրադիտությունը կարող է տեղեկություն տալ մոլեկուլում ջրածնի և ածխածնի ատոմների քիմիական միջավայրի մասին, իսկ ինֆրակարմիր սպեկտրադիտությունը՝ բնորոշ ֆունկցիոնալ խմբերի առկայության վերաբերյալ։ Զանգվածային սպեկտրաչափությունը և տարրային անալիզը կարող են լրացնել կառուցվածքային բնութագրումը՝ հաստատելով մոլեկուլային զանգվածը և տարրային բաղադրությունը։ Մի քանի անկախ մեթոդների համադրումը բարձրացնում է կառուցվածքային եզրակացությունների հավաստիությունը։ Առանձին ուշադրություն է հատկացվում նյութերի ֆիզիկաքիմիական հատկություններին։ Հալման ջերմաստիճանը, լուծելիությունը, կայունությունը, բյուրեղային վիճակը և այլ բնութագրեր կարող են կարևոր լինել ինչպես միացությունների նույնականացման, այնպես էլ դրանց հետագա կենսաբանական ուսումնասիրության համար։ Կենսաբանական փորձարկման ժամանակ հատկապես կարևոր է նյութի լուծելիությունը համապատասխան միջավայրում, քանի որ անբավարար լուծելիությունը կարող է սահմանափակել իրական ակտիվության գնահատումը։ Ֆիզիկաքիմիական հատկությունների և մոլեկուլային կառուցվածքի համեմատությունը հնարավորություն է տալիս բացահայտել տեղակալիչների ազդեցության որոշ օրինաչափություններ։ Հետազոտության կարևոր բաղադրիչ է ստացված միացությունների կենսաբանական հատկությունների գնահատումը։ Նպատակային նյութերը կարող են ուսումնասիրվել համապատասխան փորձարարական մոդելներում՝ պարզելու դրանց հնարավոր կենսաբանական ակտիվության բնույթը և արտահայտվածության աստիճանը։ Նման փորձարկումների հիմնական նպատակը տարբեր ածանցյալների համեմատությունն է և այն կառուցվածքային հատկանիշների հայտնաբերումը, որոնք կապված են ակտիվության փոփոխության հետ։ Կենսաբանական արդյունքները այս տեսանկյունից դիտարկվում են ոչ թե մեկուսացված, այլ քիմիական կառուցվածքի հետ համադրված։ Առանձին նշանակություն ունի կառուցվածք–ակտիվություն հարաբերությունների ուսումնասիրությունը։ Մի շարք կառուցվածքով մոտ միացությունների համեմատությունը հնարավորություն է տալիս գնահատել, թե առանձին տեղակալիչների ներմուծումը, դրանց դիրքի փոփոխությունը կամ հիմնական հետերոցիկլային համակարգի ձևափոխությունը ինչպես են անդրադառնում կենսաբանական ազդեցության վրա։ Եթե որոշակի կառուցվածքային փոփոխությունը հետևողականորեն ուղեկցվում է ակտիվության բարձրացմամբ կամ նվազումով, հնարավոր է ձևակերպել նախնական օրինաչափություններ։ Այդպիսի տվյալները կարող են հիմք հանդիսանալ հետագա նպատակային սինթեզների համար՝ ընտրելով առավել հետաքրքիր կառուցվածքային ուղղությունները։ Կարևորվում է նաև մոլեկուլի էլեկտրոնային հատկությունների և կենսաբանական ազդեցության հնարավոր փոխկապակցվածությունը։ Էլեկտրոնադոնոր և էլեկտրոնակցեպտոր տեղակալիչները կարող են փոփոխել հետերոցիկլային համակարգի ռեակցունակությունը և կենսաբանական թիրախների հետ ոչ կովալենտ փոխազդեցությունների հնարավորությունները։ Միաժամանակ կենսաբանական ակտիվությունը չի որոշվում միայն էլեկտրոնային գործոններով․ կարևոր են նաև մոլեկուլի չափերը, ձևը, լիպոֆիլությունը, լուծելիությունը և ֆունկցիոնալ խմբերի տարածական հասանելիությունը։ Հետևաբար կառուցվածքային ազդեցությունները նպատակահարմար է գնահատել մի քանի ֆիզիկաքիմիական պարամետրերի համադրությամբ։ Առանձին ուշադրություն է հատկացվում տարածական գործոններին։ Կենսաբանական մակրոմոլեկուլների հետ փոքր օրգանական միացությունների փոխազդեցությունը հաճախ կախված է ոչ միայն ֆունկցիոնալ խմբերի առկայությունից, այլև դրանց տարածական դիրքից։ Հիմնական հետերոցիկլային կմախքի և դրա տեղակալիչների երկրաչափությունը կարող է նպաստել կամ խոչընդոտել համապատասխան կենսաբանական կենտրոնի հետ կապմանը։ Այդ պատճառով կառուցվածքային շարքի ուսումնասիրությունը հնարավորություն է տալիս գնահատել նաև տարածական փոփոխությունների նշանակությունը։ Հետազոտության մեջ կարող է կարևորվել լիպոֆիլության և հիդրոֆիլության հավասարակշռությունը։ Կենսաբանական ակտիվություն ցուցաբերելու համար միացությունը հաճախ պետք է ունենա այնպիսի ֆիզիկաքիմիական հատկություններ, որոնք հնարավորություն են տալիս համապատասխան միջավայրում պահպանել բավարար լուծելիություն և փոխազդել կենսաբանական կառուցվածքների հետ։ Չափազանց բարձր հիդրոֆոբությունը կարող է սահմանափակել ջրային միջավայրում լուծելիությունը, մինչդեռ չափազանց բարձր հիդրոֆիլությունը կարող է փոխել կենսաբանական թաղանթների հետ փոխազդեցության բնույթը։ Տեղակալիչների փոփոխությունը կարող է օգտագործվել այս հատկությունների կարգավորման համար։ Առանձին տեղ է զբաղեցնում կենսաբանական փորձարկումների ընտրողականության հարցը։ Միացության ակտիվության գնահատման ժամանակ կարևոր է տարբերակել նպատակային կենսաբանական ազդեցությունը ընդհանուր ոչ ընտրողական ազդեցությունից։ Այդ նպատակով տարբեր փորձարարական համակարգերի արդյունքների համադրումը կարող է օգնել գնահատել, թե դիտվող ազդեցությունը որքանով է կապված կոնկրետ կառուցվածքային առանձնահատկությունների հետ։ Հետազոտության այս ուղղությունը կարևոր է հատկապես այն դեպքում, երբ սինթեզված ածանցյալները դիտարկվում են որպես հետագա կենսաբժշկական ուսումնասիրությունների համար հետաքրքրություն ներկայացնող նյութեր։ Կարևորվում է նաև դոզա–ազդեցություն հարաբերության ուսումնասիրությունը փորձարարական մակարդակում։ Կենսաբանական ազդեցության արտահայտվածությունը կարող է փոփոխվել նյութի կոնցենտրացիայից կախված, և այդ կապի վերլուծությունը հնարավորություն է տալիս համեմատել տարբեր ածանցյալների հարաբերական ակտիվությունը։ Նման տվյալների վիճակագրական մշակումը անհրաժեշտ է տարբեր միացությունների միջև դիտվող տարբերությունների հավաստիությունը գնահատելու համար։ Միաժամանակ կենսաբանական փորձերի արդյունքների մեկնաբանության ժամանակ անհրաժեշտ է հաշվի առնել կիրառված մոդելի սահմանափակումները և խուսափել լաբորատոր պայմաններում ստացված արդյունքները անմիջապես կլինիկական ազդեցության հետ նույնացնելուց։ Հետազոտության մեջ կարող է դիտարկվել նաև սինթեզված նյութերի կայունությունը կենսաբանական փորձերի պայմաններում։ Եթե միացությունը արագորեն փոփոխվում կամ քայքայվում է փորձարարական միջավայրում, դիտվող ազդեցությունը կարող է պայմանավորված լինել ոչ միայն սկզբնական նյութով, այլև դրա փոխակերպման արտադրանքներով։ Այդ պատճառով քիմիական կայունության վերաբերյալ տվյալները կարևոր են կենսաբանական արդյունքների ճիշտ մեկնաբանման համար։ Առանձին ուշադրություն է հատկացվում ստացված ածանցյալների համեմատական դասակարգմանը։ Ֆիզիկաքիմիական և կենսաբանական ցուցանիշների համատեղ վերլուծությունը հնարավորություն է տալիս առանձնացնել առավել հետաքրքիր միացությունները և բացահայտել այն կառուցվածքային փոփոխությունները, որոնք բարենպաստ կամ անբարենպաստ ազդեցություն են ունեցել ուսումնասիրվող հատկությունների վրա։ Այսպիսի համեմատական մոտեցումը հատկապես արժեքավոր է, երբ սինթեզվում է կառուցվածքով փոխկապակցված միացությունների ամբողջ շարք։ Կարևոր ուղղություն է սինթետիկ մեթոդների արդյունավետության գնահատումը։ Նպատակային նյութի ստացման համար նշանակություն ունեն ոչ միայն վերջնական ելքը, այլև ռեակցիայի փուլերի քանակը, արտադրանքի մաքրման հնարավորությունը, ելանյութերի հասանելիությունը և արդյունքների վերարտադրելիությունը։ Գիտական տեսանկյունից արդյունավետ մեթոդը պետք է հնարավորություն տա ստանալ բավարար մաքրության նյութ՝ կառուցվածքային և կենսաբանական ուսումնասիրությունների համար։ Տարբեր սինթետիկ մոտեցումների համեմատությունը կարող է բացահայտել առավել նպատակահարմար ճանապարհները համապատասխան հետերոցիկլային համակարգի ածանցյալների ստացման համար։ Հետազոտության մեջ կարևորվում է նաև մաքրման և բաժանման մեթոդների ընտրությունը։ Ռեակցիոն խառնուրդներում կարող են առկա լինել չփոխազդած ելանյութեր, միջանկյալ և կողմնակի արտադրանքներ։ Վերաբյուրեղացումը, քրոմատագրական և այլ ընդունված բաժանման մեթոդները հնարավորություն են տալիս ստանալ հետագա բնութագրման համար անհրաժեշտ մաքրության միացություններ։ Մաքրության աստիճանը հատկապես կարևոր է կենսաբանական փորձարկումների ժամանակ, քանի որ խառնուրդներում առկա այլ նյութերը կարող են ազդել դիտվող արդյունքների վրա։ Առանձին նշանակություն ունի հետերոցիկլային համակարգերի քիմիական բազմազանության ընդլայնումը։ Հիմնական կմախքի նպատակային ձևափոխումը և տարբեր ֆունկցիոնալ խմբերի ներմուծումը հնարավորություն են տալիս ստանալ կառուցվածքային գրադարան, որի անդամները կարելի է համեմատել նույն փորձարարական պայմաններում։ Այդպիսի համակարգված մոտեցումը կառուցվածք–ակտիվություն հարաբերությունների ուսումնասիրության համար ավելի տեղեկատվական է, քան միմյանցից էապես տարբերվող առանձին միացությունների պատահական համեմատությունը։ Աշխատության մեթոդաբանական հիմքում կարող են համադրվել օրգանական սինթեզի, քրոմատագրական բաժանման, սպեկտրադիտական բնութագրման, ֆիզիկաքիմիական չափումների և կենսաբանական փորձարկումների մեթոդները։ Սինթետիկ և կենսաբանական տվյալների միասնական վերլուծությունը հնարավորություն է տալիս գնահատել ոչ միայն նոր միացությունների ստացման հնարավորությունը, այլև դրանց հատկությունների փոփոխման կառուցվածքային պատճառները։ Վիճակագրական մեթոդների կիրառումը կարող է անհրաժեշտ լինել կենսաբանական փորձերի կրկնելիության և տարբեր ածանցյալների միջև տարբերությունների նշանակալիության գնահատման համար։ Գիտական նշանակությունը պայմանավորված է ազոտ պարունակող հետերոցիկլային միացությունների քիմիայի զարգացման և դրանց կառուցվածքային ձևափոխությունների հետևանքների բացահայտման հնարավորությամբ։ Նոր ածանցյալների ստացումը կարող է ընդլայնել համապատասխան դասի միացությունների վերաբերյալ կառուցվածքային և ֆիզիկաքիմիական տվյալները, իսկ կենսաբանական հատկությունների համեմատական ուսումնասիրությունը՝ նպաստել կառուցվածք–ակտիվություն օրինաչափությունների բացահայտմանը։ Նման արդյունքները հետաքրքրություն են ներկայացնում օրգանական, կենսաօրգանական և դեղագործական քիմիայի տեսական ու կիրառական ուղղությունների համար։ Ընդհանուր առմամբ նյութը ներկայացնում է տեղակալված քինազոլինային համակարգերի ստացման և ուսումնասիրության համալիր մոտեցում՝ ընդգրկելով սինթետիկ ճանապարհների ընտրությունը, ցիկլացման գործընթացները, ռեակցիաների ընտրողականությունը, միացությունների մաքրումն ու կառուցվածքային նույնականացումը, ֆիզիկաքիմիական հատկությունների որոշումը, կենսաբանական ակտիվության փորձարարական գնահատումը և կառուցվածք–ակտիվություն հարաբերությունների վերլուծությունը։ Այն կարող է օգտակար լինել օրգանական և հետերոցիկլային քիմիայի, կենսաօրգանական ու դեղագործական քիմիայի, ինչպես նաև կենսաակտիվ նյութերի հետազոտության ոլորտներում աշխատող գիտնականների, դասախոսների և ուսանողների համար։